制藥企業(yè)潔凈室的清潔與消毒

閱讀目錄：

1 清潔衛(wèi)生

2 消毒與滅菌

3 討論

4 相關(guān)閱讀

前言

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求藥品生產(chǎn)企業(yè)必須符合衛(wèi)生要求。制藥生產(chǎn)衛(wèi)生是指生產(chǎn)過程中所采取的各種防止微生物污染的措施，生產(chǎn)衛(wèi)生工作貫穿著藥品生產(chǎn)的全過程，其中潔凈室的衛(wèi)生工作是重要環(huán)節(jié)，通常包括清潔、消毒、滅菌三個方面。
 清潔衛(wèi)生

1.1 污染物的來源

清潔的目的就是要消除活性成分的交叉污染，消除異物（不潔性微粒），降低或消除微生物及熱源對藥品的污染。制藥企業(yè)所必須防范的污染物主要是“粒子"與“微生物"。污染的來源是多方面的，主要有以下幾種：

（1）空氣帶人。指空氣過濾系統(tǒng)未能除掉的塵粒；
（2）人員帶人。據(jù)統(tǒng)計，潔凈室內(nèi)塵埃污染的80％來自操作人員；
（3）物料等。指物料本身及其活性降解產(chǎn)物，?？梢鹚幚砘钚曰蚨靖弊饔茫?/SPAN>
（4）設(shè)備、廠房散發(fā)的粒子等。

1.2 清潔方法

1.2.1 廠房清潔

廠房清潔范圍包括潔凈室的天花板、墻壁、地面及室內(nèi)的管線等。常用的方法有：

（1）濕拖。即用濕拖把拖地；
（2）擦洗法。即用擦洗機，利用其摩擦力進(jìn)行擦洗；
（3）高壓沖洗。此方法可減少用水量，且效果好于普通沖洗法；
（4）先用真空抽塵后濕拖。此法適用于粉末物料的區(qū)域，前提是其排氣要裝上過濾器。

1.2.2 設(shè)備清潔

設(shè)備清潔方法分為三種類型：手工的、半自動的及全自動的。

手工清洗又稱拆機洗，如灌裝機頭、軟管等拆洗，目前國內(nèi)大部分生產(chǎn)設(shè)備都采用這種方法進(jìn)行清洗。
半自動清洗是指超聲波清洗。

大型固定設(shè)備（系統(tǒng)）需采用在線清洗（Cleaning in piacej，即CIP）。CIP指在一個規(guī)定時間內(nèi)，將一定溫度的清潔液和淋洗液以控制的流速通過待清洗的系統(tǒng)進(jìn)行循環(huán)，達(dá)到清潔的目的。CIP系統(tǒng)可達(dá)到均勻一致的清潔效果，并可再現(xiàn)。

1.3 清洗介質(zhì)和清潔劑的選擇

1.3.1 清洗介質(zhì)的選擇

常用的清洗介質(zhì)有水和有機溶媒。水作為清洗介質(zhì)的優(yōu)點是無毒、無殘留，且價格低廉，成為我們zui常用的清洗介質(zhì)。用于無菌潔凈室及設(shè)備的zui初清洗介質(zhì)至少是純化水，zui終沖洗應(yīng)使用注射用水。當(dāng)生產(chǎn)設(shè)備上的殘留物可溶于有機溶媒時，可選擇丙酮、庚烷等有機溶媒清洗。

1.3.2 清潔劑的選擇

清潔劑的選擇取決于待清洗設(shè)備表面污染的性質(zhì)。一般來說，由于碳酸氫鈉可作為注射劑的原料，氫氧化鈉則常用來調(diào)節(jié)注射劑的PH值，它們兼具有去污能力強及易被沖洗掉的特點，因而成為在線清洗的清潔劑。螯合劑與金屬離子形成絡(luò)合物，可增加離子的溶解度。助懸劑使殘余物懸浮在沖洗液中，易被沖洗而不會沉積在設(shè)備的其他部位。這些清潔劑都可根據(jù)污染物的性質(zhì)進(jìn)行選擇。

2 消毒與滅菌

2.1 潔凈室常用的滅菌和消毒方法

消毒就是殺死大多數(shù)病原微生物或者使之減少到一定程度的處理方式。在這個過程中有一部分細(xì)菌或病毒由于對熱力或者藥力的抗性而不被破壞，因此消毒只具有相對意義。滅菌是指殺死或去除物質(zhì)中的全部微生物，具有意義。我們平常所說的滅菌準(zhǔn)確地說應(yīng)該稱為“殺菌"。

消毒與滅菌從機理上看分為四種方法：干熱法，濕熱法，藥物法，電磁福射法。由這四種基本方法衍生出適用范圍、使用效果相同的多種消毒和滅菌方法。

常用的消毒方法有：紫外線照射消毒，消毒劑消毒，氣體消毒（詳見表1）。
常見的滅菌方法有：高溫干燥滅菌，高壓蒸汽滅菌，氣體滅菌，放射線滅菌等（詳見表2）。

表1 幾種常見的消毒方法

表2 幾種常見的滅菌方法

（1） 紫外線照射消毒是電磁輻射法的一種。紫外線的滅菌只限于被照射物的表面及空氣消毒。紫外線照射對不同細(xì)菌的殺菌率是不同的，因此，只有在一定的溫度下照射0.5小時以上才能有效。一般來說影響紫外線照射效果的因素有：

① 環(huán)境溫度。環(huán)境溫度在20℃、相對濕度為40%～60%的條件下，紫外燈的滅菌效果。
② 照射角度與距離。每盞紫外燈一般對空氣的有效照射體積為6～15m3 。紫外線照射角度愈大，其輻射強度愈小；距離愈大，強度愈小。
③ 燈的壽命。紫外燈的殺菌能力隨使用時間的增加而減退，國產(chǎn)紫外燈的平均壽命一般為2000小時左右。為了達(dá)到對循環(huán)空氣消毒的目的，提高消毒效果，可采用氣相循環(huán)消毒。

（2） 消毒劑消毒是藥物法的一種。常用的消毒劑有新潔爾滅、戊二烷、75%異丙醇、75%乙醇等。一般來說，消毒劑僅對細(xì)菌繁殖體有效，并不能殺死芽孢。但據(jù)報道，利用消毒劑的協(xié)同殺菌作用，有較好的殺芽孢效果。消毒劑的消毒效果依賴于微生物的種類、數(shù)目、物體表面光滑與否以及消毒劑的性質(zhì)。在應(yīng)用消毒劑消毒潔凈室時需注意：

① 為了避免細(xì)菌對某一種消毒劑產(chǎn)生耐藥性，消毒劑使用一段時間后應(yīng)進(jìn)行更換；
② 無菌用的消毒劑必須在層流工作臺上用0.322μm過濾膜過濾后方能使用。

（3） 氣體消毒，即采用消毒液在一定條件下讓其蒸發(fā)產(chǎn)生氣體來熏蒸。消毒液有甲醛、環(huán)氧乙烷、過氧乙酸、石碳酸等。其中：

① 甲醛消毒是當(dāng)前潔凈室常用的一種消毒方式。當(dāng)相對濕度在65%以上、溫度在24～40℃時，消毒效果達(dá)到。甲醛消毒操作可按照GMP要求，用量按照消毒房間的體積（10g/m3）稱取。由于使用甲醛熏蒸會出現(xiàn)多聚甲醛的白色粉末，易附在廠房、設(shè)備、管道表面，且堵塞過濾器，而且甲醛熏蒸對風(fēng)管有一定的腐蝕，目前臭氧消毒已被越來越廣泛地應(yīng)用于潔凈室的消毒。

② 臭氧消毒是近年來發(fā)展起來的一種消毒方式。臭氧消毒具有、廣譜的特點，不僅可以殺死細(xì)菌、肝炎病毒、真菌等。對霉菌的殺毒效果也很好。由于不存在任何有毒殘留物，因此被稱為無污染消毒劑。臭氧需要安裝臭氧發(fā)生器，可采用內(nèi)循環(huán)局部滅菌，也可利用HVAC系統(tǒng)通風(fēng)管，送回風(fēng)進(jìn)行消毒。臭氧消毒簡便快捷。每日作空氣滅菌只需開機1～1.5小時，替代化學(xué)消毒劑熏蒸大消毒也只需2～2.5小時。由于其安全方便和消毒效果好的特點，臭氧消毒越來越被制藥企業(yè)所廣泛采用。

3 討論

不同生產(chǎn)區(qū)域有不同的微生物和粒子的允許限度，因而在清潔和消毒方面也要有所區(qū)別。包含清潔頻率和程度等內(nèi)容的書面清潔消毒規(guī)程，是潔凈室衛(wèi)生工作所必須的。同時，對清潔消毒的結(jié)果要進(jìn)行驗證。綜上所述，在制藥生產(chǎn)全過程中，必須嚴(yán)格按照GMP要求實施必要的清潔消毒措施，以保證藥品的zui終質(zhì)量。

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潔凈地漏如下圖：

衛(wèi)生級球閥如下圖：

衛(wèi)生級隔膜閥如下圖：